小说中以布恩迪亚家族作为故事核心，并分述六代家族不同的故事，作者用每个家族成员因为自己的怪异的个性来配合村庄的兴衰史，这些的人物都各自代表不同的孤寂，权力的孤寂、智慧的孤寂、善良的孤寂、战争的孤寂、爱的孤寂等等。
主要讲述了加勒比海沿岸的小镇马孔多，布恩迪亚家族一共七代人从兴起到衰亡的传奇故事。故事涉及四十多位家族成员，他们的命运看似各不相同，实则不断重复。无论是布恩迪亚家族，还是马孔多创建之初其他家族，都无法摆脱宿命一般的孤独。
作者以生动的笔触，刻画了性格鲜明的众多人物，描绘了这个家族的孤独精神。在这个家族中，夫妻之间、父子之间、母女之间、兄弟姐妹之间，没有感情沟通，缺乏信任和了解。
尽管很多人为打破孤独进行过种种艰苦地探索，但由于无法找到一种有效的办法把分散的力量统一起来，最后均以失败告终。作品融入神话传说、民间故事、宗教典故等神秘因素，巧妙地糅合了现实与虚幻。
穿越百年的孤独，我飞到这个寂寞的夜。
我，是一只蛾。我把翅膀妆扮成没有色彩的灰褐，就像我的心情。以为这样可以隐蔽自己的孤独。
听说有一种蝴蝶，在白天追求花的美丽与芬芳。而我却追求一种光明，我不喜欢白昼，因为它没有温度。蝴蝶有七彩的翅膀和轻柔的舞姿。人们用最华丽的辞藻，写成优美的诗，赞美他们。而我注定要孤独的隐蔽在这寂寞的夜。可我从不悲伤，也不自卑。但，我孤独。
百年的孤独，换来一个醒着的残夜――没有月光的温柔，没有暖风的矜持，只有片片蛙声，撕破整个滴血的夜。这一夜，是我生命中最后一个音符，也是最美的……我终于要去追寻一种炙热的光明，用整个身躯。
而那丝光亮，似乎又那么遥远。我来不及抚慰受伤的翅膀，带着一丝伤痛，追寻着。是的，那是一团烈火，火红的光明。我倦了，累了。没有丝毫的恐惧与犹豫，我孤独着，痛着，累着，义无返顾地飞向那片光明……
一只蛾，穿越百年的孤独，终于在烈火中，化成一个透明的灵魂。
而那个灵魂，又终究要回归于――那百年的孤独。