自清道光年间起，现毛嘴镇辖区内古垸、韩场、榨湾、小桥口、南洪、许大垸等村属沔阳县所辖，其余地区皆为天门县所辖。杨越工作片属天门县南一里，深江、珠玑工作片属天门县南二里。
民国元年（1912年），毛嘴镇属天门县岳口区。
民国二十八年（1939年），日寇入侵，毛嘴沦陷，划归潜江县深江区所辖。不久，国民党“一二八师”驻扎沔阳，势力延伸到天门县境，毛嘴镇又属天门县襄南区所辖。
民国三十四年（1945年），日寇投降，国民政府将毛嘴镇境划归天门县岳口区，下辖珠玑乡、横口乡。
1949年春，毛嘴全境解放，毛嘴镇境为沔阳县第十三区。
中华人民共和国成立后，毛嘴镇境划归天门县，名为天门县毛嘴区。
1950年6月，原荆州地委荆州行署指示，毛嘴镇境划归沔阳县，名沔阳县第十三区，下辖秦杨、文庙等30个乡（现郑场境地在内）。
1954年，下辖30个乡人民政府合并为秦杨、珠玑、杨越、同兴、郑场、络绎、毛嘴等7个乡。
1956年8月，沔阳县撤区改组，名为沔阳县毛嘴指导组。毛嘴乡撤，辖区未变。
1957年12月，恢复区，乡建制，名为沔阳县毛嘴区，下辖机构未变。
1958年10月，撤区建社，名为沔阳县毛嘴人民公社，下辖各乡改名为管理区。
1959年春，剅河人民公社并入毛嘴人民公社，增辖屯岭、谢场、剅河、毛场四个管理区。
1961年5月，恢复区建制，名沔阳县毛嘴区，下辖管理区改称人民公社，辖区未变。
1962年7月，毛嘴、剅河分区而治，原剅河辖区划归剅河区。此建制延续至文化大革命开始。
1967年春，设毛嘴区抓革命，促生产办公室，取代原区党、政领导机关职权。
1968年夏，成立毛嘴区革命委员会，下辖秦杨、珠玑、杨越、同兴、郑场、络绎六个公社革命委员会。
1975年，撤区并社，毛嘴区分为毛嘴、郑场两个人民公社。同兴、郑场、络绎划为郑场、毛嘴人民公社辖秦杨、珠玑、杨越三个乡人民政府和毛嘴街道办事处。
1984年，实行区、乡建制，更名为沔阳县毛嘴镇。辖区及下辖机构未变。
1986年，仙桃建市，沔阳县撤，更名为仙桃市毛嘴镇，辖地未变，镇名沿用至今。唯下辖三个乡先后改称指导组、办事处、工作片，1999年，毛嘴街道办事处撤，其辖区并入深江工作片和珠玑工作片。
毛嘴镇一直是毛嘴区、毛嘴人民公社、毛嘴镇党政领导机关驻地，是毛嘴地区政治、经济、文化中心 。
