万历皇帝登基后，在李太后与司礼监太监冯保的支持，张居正代高拱为首辅。当时明神宗朱翊钧年幼，一切军政大事均由张居正主持裁决。张居正在任内阁首辅十年中，实行了一系列改革措施。财政上清仗田地，推行“一条鞭法”，使国库的存银从亏空猛增到400万两。军事上任用戚继光、李成梁等名将镇北边，用凌云翼、殷正茂等平定西南叛乱。吏治上实行综核名实，采取“考成法”考核各级官吏，政体为之肃然。张居正改革使即将走向衰亡的大明王朝又延长了几十年的生命。张居正死后是什么原因让万历皇帝对这位辅佐自己，功高卓著的大臣进行抄家清算。
张居正是万历的老师，为了培养好大明帝国的接班人，张居正对万历皇帝用心良苦。不仅要求他学习儒家的各种经典名著，还用古代圣人的标准来要求皇帝，严于律己，遵守道德的束缚。万历皇帝平常称呼张居正的时候不直呼其名，而是恭恭敬敬地称先生。万历曾经因醉酒而调戏宫女，本来这是皇上的宫闱秘事，外臣不该插手，但是张居正居然为九五至尊起草《罪己诏》。作为老师，张居正要求万历从早上五点就开始学习，春夏秋冬日日如此。一日冬天，万历起晚了被张居正处罚。作为一个皇帝竟然被自己的大臣处罚，这也让万历太伤自尊了。因为张居正对万历要求非常严格，万历从小就怕张居正，甚至对他产生了逆反心理。
万历曾经向李太后请求过亲政，被拒绝说“30岁前不要提亲政的事，一切都要听从张先生的安排。”张居正当国十年，所揽之权，是神宗的大权，这是张居正效国的需要，但他的当权便是万历的失位。在权力上，张居正和万历成为对立面。张居正的效忠国事，独握大权，在神宗的心里便是一种蔑视主上的表现。万历虽然年幼就登基，但是直到张居正去世才亲政，一直活在张居正的阴影之下。古代新君通常会通过杀朝廷之中的权威大臣来建立自己的威信。像李治杀长孙无忌，顺治清算多尔衮。张居正掌权十多年，即使死了在朝廷之中仍然有很高的威望，万历只有通过消灭张居正的威望的方式来建立自己的权威。
张居正改革期间认为“豪民有田不赋，贫民曲输为累，民穷逃亡，故额顿减”，是“国匮民穷”的根源。于是他下令在全国进行土地的重新丈量，清查官僚地主漏税的田产。1580年，统计全国查实征粮土地达七百零一万三千九百七十六顷，比弘治时期增加了近三百万顷，官僚地主失去很多从中谋利的机会，朝廷的赋税收入大大增加。张居正改革期间，百官联名弹劾张居正。只不过当时张居正掌权，这些大臣都被张居正打压。现在张居正死了，这些被打压的大臣又死灰复燃。
李太后虽是太后，其实只有二十多岁，一直是张居正的支持者，十分信赖张居正。《罪己诏》事件后李太后有心废黜万历，另立潞王。万历跪在门前苦苦哀求都没用，张居正一两句李太后就回心转意了。这件事上张居正虽然帮了万历，但也让万历认识到了他与母亲不一般的关系。加上反对派经常造谣李太后和张居正的绯闻，“黑心宰相卧龙床”，万历听了心里肯定不爽。