由于脱古思帖木儿身世不详，因此他的生年也无法确定。如果他是元昭宗之子买的里八剌，那他就应该生于1362年；如果他是元昭宗之弟益王，按照《蒙古源流》的说法是生于1342年（壬午年），而学者宝音德力根则考证他应出生于1350年。 北元昭宗爱猷识理达腊驾崩后，脱古思帖木儿于1378年5月即位，1379年农历六月改年号为天元。
脱古思帖木儿在位时，明朝加紧对北元势力的扫荡，而北元则在消极应对中日趋衰落。1381年12月，明军进攻云南，天元三年十二月二十二日（1382年1月6日），镇守云南的元梁王把匝剌瓦尔密自杀，天元四年闰二月二十三日（1382年4月7日），明将蓝玉、沐英攻克大理城，元朝大理总管段世投降明军，明朝平定云南，元朝在云南的统治结束。从1254年蒙哥汗的皇弟忽必烈（后继位为元世祖）灭大理国，到1382年明军击败元军夺取云南，蒙古人统治云南地区长达128年。
1371年，元朝辽阳行省平章刘益降明，明朝占领辽宁南部。然而其余东北地区仍由北元太尉纳哈出控制，纳哈出屯兵二十万于金山（今辽宁省昌图金山堡以北辽河南岸一带），自持畜牧丰盛，与明军对峙了十几年，多次拒绝明朝的招抚。天元九年（1387年）冯胜、傅友德、蓝玉等人发动第五次北伐，目标是攻占纳哈出的金山。经过多次战争，1387年10月，纳哈出投降蓝玉，明朝占领东北地区。
北元在辽东和云南的据点被明朝端掉以后，明朝又深入蒙古高原，对北元汗廷发动全面进攻。天元十年四月十二日（1388年5月18日），明军将领蓝玉在捕鱼儿海（今贝尔湖）附近大败元军，俘虏脱古思帖木儿次子地保奴及妃主五十余人、渠率三千、男女七万余，马驼牛羊十万，以及大量印章、图书、兵器、车辆。脱古思帖木儿和长子天保奴、知院捏怯来、丞相失烈门等数十骑逃走（参见词条捕鱼儿海战役）。
天元十年（1388年）农历十月，脱古思帖木儿与其长子天保奴被元世祖忽必烈之弟阿里不哥的后裔也速迭儿袭杀篡位，知院捏怯来、丞相失烈门率三千余人投降明朝。 也有学者认为也速迭儿身份不明，称他为阿里不哥之后为知院捏怯来等提供的孤证，可信度颇有折扣。 脱古思帖木儿被追尊为“乌萨哈尔汗”，他死后“大元”国号不再使用，君主亦不复有汉文庙号和谥号。
