美国职业美式橄榄球协会（The American Professional Football Association，APFA）由1920年在一家坎顿的（Canton, Ohio）Hupmobile代理商成立。传奇运动员吉姆索普（Jim Thorpe）当选为总裁。11队的组织，除了一支球队以外都在中西部，最初并不太像是一个联盟，而比较像是一个互不挖角的协定。在早期，APFA的会员继续与不是APFA的会员球队比赛。
在1921年，APFA开始列出官方排名，并在翌年改名为国家橄榄球联盟（National Football League）。然而，NFL在20年代难以称为一个大型联盟。球队频繁的进出。球团包含像是多样的代表Decatur Staleys、LaRue, OhioOorang Indians，一个全美洲原住民服装，并且表演狗秀。
前大学明星像是Red Orange和Benny Friedman开始进入职业，职业比赛慢慢变得越来越受欢迎。到了1934年，所有小市场球队都搬到了大城市，除了绿湾包装工队。 在第二次世界大战结束前，职业美式橄榄球开始与大学比赛竞争球迷的注意力。T字队形（T formation）的广泛使用产生了快节奏、高比分吸引许多的球迷。在1945年，克里夫兰公羊搬迁到洛杉矶，成为第一个西岸的大联盟运动球队。1950年，NFL从现不存在的全美美式橄榄球联会（All-America Football Conference）接收3支球队，扩充为13支球队。
在1950年代，职业美式橄榄球终于获得大联盟运动的地位。NFL拥抱电视转播，给全美国人机会去追随像是Bobby Layne、Paul Hornung、Otto Graham和Johnny Unitas等明星。1958年在纽约市的NFL冠军赛让Unitas和他的巴尔的摩小马队友变成全国知名人物。 职业美式橄榄球在1960年代中期成长快速，在某些调查中超越棒球成为美国最喜欢观赏的运动。因为许多人想要于欢迎程度的成长中获得利益，而NFL无法提供，于是一个竞争的联盟，美国美式橄榄球联盟（American Football League，AFL）于1960年成立。AFL引入了一些NFL没有的特色，像是wider-open传球进攻、球员于球衣上绣上名字、一个官方的时钟让观众知道比赛剩余时间（NFL使用裁判的表来计算时间，并且周期性的宣达时间）。新联盟同时也在球队间建立转播权利金分享和有线电视网广播比赛惯例后，解决财政问题。
AFL也迫使NFL展开扩展：达拉斯牛仔建立起来对抗AFL的达拉斯得克萨斯人。得克萨斯人在1963年搬迁至堪萨斯成为酋长队；明尼苏达维京人是NFL的球团脱离AFL给予Max Winter；亚特兰大猎鹰球团给予Ranki Smith以劝阻他购买AFL的迈阿密海豚。
NFL和AFL之间持续的球员昂贵竞争几乎超出了运动应有的精神。1966年，两联盟同意于1970赛季合并。10支AFL球队加入已存的NFL球队组成NFL的美国美式橄榄球联会（American Football Conference）。另外的13支NFL球队变成了国家美式橄榄球联会（National Football Conference）。合并的另一个结果是，举办四年的原AFL-NFL冠军赛—“职业美式橄榄球世界冠军”（World Championship of Professional Football），在合并之后改名成超级碗，转为NFL的冠军赛。 在1970和1980年代，NFL强化了他美国顶尖观众运动的地位和美国文化里的重要角色。超级碗在大部分时间为一个非官方的国家假日和最高收视率的电视节目。周一夜晚美式橄榄球（Monday Night Football），于1970年首次开播，因其混合运动娱乐带来高收视率。
NFL扩充至新的市场和商业冒险。1986年，联盟开始进行一系列的季前表演赛，称为美国杯，于美国之外的国际地点举行。在1991年，联盟成立美式橄榄球世界联盟（即为现今的欧洲美式橄榄球联盟），一个拥有德国和荷兰球队的发展联盟。NFL在2005年于墨西哥市进行例行赛，打算在其他国家继续进行这样的比赛。在2003年，NFL创办自己的有线电视频道，NFL Network。
