江苏省水利工程建设局的内部机构设置基于其主要职责，包括五个主要处室：办公室、政治处、项目处、工务处（同时挂有安全监督处的牌子）和财物处。这些部门共同协作，确保机构的高效运作。
办公室主要负责机关的日常行政事务，包括文书处理、档案管理、信访、信息传递、会议组织、总务工作以及维护机关治安秩序。
政治处主要负责组织人事、劳动工资、职称评定、老干部事务、党务、群团工作，以及纪律检查和职工的思想政治教育。同时，它还负责机关党总支的日常管理。
项目处则参与省水利重点工程的立项前期规划和论证，负责工程的初步设计和概算审核，并制定年度工程建设计划。
工务处（兼有安全监督职责）专注于工程建设的施工管理，包括施工图及预算的审核，施工计划的安排，征地拆迁的协调，以及施工质量和进度的监督。安全监督处的职责在于贯彻执行国家和上级有关水利工程安全的方针政策，指导全省水利工程的安全监督和管理，组织安全检查活动，并对安全监督人员进行考核。
最后，财物处负责资金的筹集、调度，基建财务管理以及审计，包括在建工程材料和物资的供应、管理，以及外贷资金的引入和管理。
江苏省水利工程建设局于1995年8月经省委、省政府批准为省水利厅管理的副厅级事业单位，1997年8月经省人事厅批准参照公务员管理。其前身是江苏省京杭运河续建工程指挥部和江苏省水利重点工程指挥部。1997年2月，省政府办公厅《关于印发江苏省水利工程建设局机构改革方案的通知》（苏政办发199727号）明确省水利工程建设局主要职责。