《第一滴血5》的剧情展开在约翰·兰博的全新冒险中。面对一项紧急任务，军方急需他追踪一个从北极圈实验室逃脱的未知生物。这个生物摧毁了实验室，杀死了驻守的精英部队，目标直指南方的文明地带，意图造成更大的破坏。
尽管兰博本能地拒绝这项工作，但他和他的年轻搭档Beau Brady却无法置身事外。随着他们深入调查，这个“猎物”展现出远超预期的恐怖属性：它是一个非法基因实验的产物，融合了人类的狡诈与野兽的凶猛，更令人惊讶的是，它似乎拥有了史前力量，几乎成为不死的存在。兰博和他的团队不仅要逃离这个怪物的追杀，还要面对一个残酷的现实：他们必须找到阻止这个怪物进化为不死之身的方法。
原定的情节涉及一个在边境附近被绑架的小女孩，但据报道，史泰龙已否认制作《第一滴血5》，因此这部分剧情已不再是影片的主线。无论如何，兰博的英勇和智慧将在这一新篇章中再次展现，挑战他和观众的极限。
第一滴血5海报