一种短期记忆转化为一种长期记忆，需要在大脑内部发生一些改变，来保护记忆免受竞争性刺激的干扰或伤病的破坏。这种依赖于时间，借此在我们的记忆中获得一种永久性记录的过程，被称为巩固。
记忆细胞与分子部分的巩固，一般发生在学习过程的最初几分钟或几个小时，并使一些神经元或神经元组合发生改变。系统水平的巩固——涉及操控个体记忆处理过程的脑网络的重组，可能需要几天乃至几年的时间，巩固过程要缓慢得多。
影响表述性记忆（对一般事实和特殊事件的回忆）的巩固过程，依赖于大脑中
海马区和其他一些内侧
颞叶结构的功能。
在细胞水平上，记忆表现为神经元结构和功能方面的改变。一些新的
突触可能会形成，以便一些新的神经元网络进行沟通联系（突触是神经元之间的连接纽带，神经元通过它们进行信息交换）。现有突触也会得到强化，以加强神经元间的联系。
突触联系要得到巩固，大脑海马区需要合成一些新的RNA和蛋白质，以便将突触传递中的暂时性改变转化为突触结构的永久性改变。
随着时间的推移，支配一切的大脑系统也会发生改变。首先，海马区与新皮层（大脑的最外层）中的某些感觉加工区协同工作，形成新的记忆。在新皮层范围内，某一事件的各个表征根据内容，分布在多个大脑区域。例如，视觉信息由大脑背面
枕叶中的初级视觉皮层加工处理，而听觉信息则由大脑两侧颞叶中的初级听觉皮层加工处理。
一旦某种记忆形成，海马区迅速将这些分布的信息组合成一种记忆，因而分布于各个感觉加工区的表征起着索引作用。随着时间的推移，细胞和分子水平的改变为强化这些新皮层区之间的直接联系提供了方便，记忆也就不再依赖于海马区。当海马区受伤或因神经变性障碍而受到损伤，新记忆的形成受到阻碍时，也不会影响到已巩固的过往事件的记忆。