《红楼梦》开篇以神话形式介绍作品的由来，说女娲炼石补天，剩余一块未用。剩一石自怨自愧，日夜悲哀。一僧一道见它形体可爱，便给它镌上几个文字，并由赤瑕宫神瑛侍者携带下凡。不知过了几世几劫，空空道人路过，见石上刻录了一段故事，但是《石头记》的来历。
书中故事发生在京城贾府，为宁国公、荣国公之家宅。贾宝玉为荣国公嫡后，衔玉而诞，玉上有字，因名宝玉。人人都以为宝玉来历不小，祖母史太君尤其溺爱。
宝玉长到七八岁，聪明绝人，然生性钟爱女子，常说“女儿是水作的骨肉，男人是泥作的骨肉”。人人皆以为他将来不过是个色鬼，父亲贾政也不大喜欢他，对他管教甚严，因为不知他是正邪两赋而来，所以都不能理解他。
金陵十二钗，是金陵省中极为为出色的女子，均和贾府有关系，除了贾府本家的几位姑娘、奶奶外，还有亲戚家的女孩，如林黛玉，是贾宝母的姑母贾敏的独生女、薛宝钗，是贾宝玉的姨妈薛姨妈的女儿，都寄居于贾府，而史太君娘家的侄孙女史湘云也是贾府的常客。
故事起始于贾敏病逝，贾母怜惜黛玉无依傍，又多病，于是接到贾府抚养。黛玉小宝玉一岁。后又有王夫人外甥女薛宝钗也到贾府，大宝玉二岁，长得端方美丽。宝玉在孩提之间，性格纯朴，深爱二人无偏心，黛玉便有些醋意，宝钗却浑然不觉。宝玉与黛玉同在贾母房中坐卧，所以比别的姊妹略熟惯些。
一天，宝玉在秦可卿卧房午睡，梦入太虚幻境，遇警幻仙子，阅金陵十二钗正册、副册、又副册判词，有图有诗，只是不解其意。警幻命仙女演奏新制《红楼梦》套曲十四支，其收尾一支名《飞鸟各投林》，词云“落了片白茫茫大地真干净”。然而宝玉仍不解，警幻更将妹妹可卿许配与他，二人难分难解，入迷津而惊醒。
宝玉的大姐元春被选为贵妃，荣国府愈加贵盛，为之建造大观园，迎接元春省亲，家人团圆，极天伦之乐。宝玉长到十二三岁，在外结交秦钟、蒋玉函，在内则周旋于姊妹中表以及丫鬟如袭人、晴雯、平儿、紫鹃等之间，亲昵且敬爱她们，极尽小心谨慎，深恐违逆她们的心意，所爱的女儿多，自己身心劳倦，而忧患也与日俱增。一次听紫鹃说黛玉要回原籍（苏州）去，宝玉便唬傻了，闹得满宅惊慌，直到紫鹃说明缘由才好了。
荣国府虽煊赫，然而人口众多，事务繁杂，主仆上下，贪图享乐的多，操持家业的少，其生活标准和排场又不能节俭，所以外面的架子虽勉强支撑，而内部已在加速朽坏了。家族末世颓运将至，变故增多。宝玉在繁华富贵中，也屡屡遭遇无常，先有秦可卿病逝、秦钟夭逝，自身又中了赵姨娘、马道婆的法术，差点死去；接着金钏儿投井，尤三姐自刎，尤二姐吞金；而所爱的丫鬟晴雯又被逐出，随即病殁。悲凉气氛弥漫公府，然而呼吸而领会到的，唯有宝玉和十二钗而已。晴雯夭逝那天，宝玉出去给她上祭，却扑了个空，回身进大观园找黛玉，偏又不在房中，然后到蘅芜院中，也是人去楼空，再去潇湘馆，黛玉仍未回，宝玉深感悲苦。
《红楼梦》结局，虽早预伏于太虚幻境梦中，而前八十回仅露悲音。
《红楼梦》原著，仅存80回，后面40回，一般认为为高鄂所续。高续完成了宝玉、黛玉、宝钗三个人的爱情、婚姻悲剧，是其成功的地方，但是有许多地方违背了曹雪芹的原意，人物性格和前80回多有冲突，且文笔和前80回相比多有不及。
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