吉林五中的历史可以追溯到1907年，当时为清光绪33年，名为“吉林省农业实验场附设中等农业学堂”，作为农业预科，由将军达桂遵照学部章程设立，初期学生160名，教员和职员共计16人，归“提学司”管理。
1909年，学堂转为正科，并在1913年2月更名为“吉林省省立甲种农业学校”。同年，学校开始筹备“甲种工业学校”。1915年，甲种工业学校并入甲种农业学校，改名“吉林省省立甲种农工业学校”，并接纳林业和工业预科插班生。
1921年，学校分为农业科和工业科，分别有学生160名和37名。1923年，随着《吉林省中等学校施行新制标准》的实施，学校改为“吉林省省立第五中学校”，开始招收更多地区的中学生，包括吉林市及周边42县和省份的学生。
1932年，学校与吉林省第一师范学校合并，迁至吉林大学旧址。随后在1935年，学校迁至北大街，并经历多次更名，最终在1944年改名为“吉林省省立吉林第四国民第三高等学校（高科）”。抗日战争后，学校进一步整合，分别组建了“吉林省立吉林联合高级中学校”和“吉林省省立联合初级中学校”。
1954年，吉林五中在朝阳街敦化胡同重新建立。1959年，吉林市教育局对校名进行了调整，将所有公立中学统称为中学，吉林五中的名称沿用至今，成为今天的吉林五中。