在抗病毒治疗中，由于常用的核苷(酸)类似物存在普遍的耐药性，乙肝病毒耐药的情况不可避免。这种耐药性主要体现在基因耐药、病毒学耐药和生化耐药三个层次上。
基因耐药的情况较为隐蔽，虽然在临床检测中可能找不到乙肝病毒DNA，但通过基因检测会发现拉米夫定等药物的耐药基因突变，如MDD免疫株的出现。随着耐药株增多并成为优势株，病毒可能再次活跃，导致乙肝病毒检测呈阳性，这就是病毒学耐药的体现。
当病毒学耐药发生时，部分患者的转氨酶水平可能会反弹，这是生化耐药的标志。然而，耐药性引发的症状往往与普通乙肝病状相似，如恶心、呕吐、肝区疼痛、低热、脱发、肝脏肿大以及可能的腹水。这些症状与患者的日常症状难以区分，使得诊断变得复杂。
耐药性问题已成为医学界的严峻挑战，耐药细菌的产生速度远超新药研发的速度，因此研发新型抗菌药物已刻不容缓。解决乙肝耐药问题，需要在临床实践中更加细致地监测耐药情况，并探索更为有效的治疗策略。
耐药性（Resistanceto Drug ）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。