临床给药方案设计
一 、 给药方案（dosage regiman)的定义：
为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。
临床最佳给药方案
二 、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内。
三 、设计给药方案应考虑的因素
1 药物的药效学性质；
2 药物的药动学性质；
3 患者的生理及病理因素；
4 其它：如合并用药，病人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。
四 、给药方案制定的一般步骤
1 确定期望的血药浓度
（1）查阅文献： MEC ，MTC
（2）临床观察最佳疗效值：Ceff
2 确定必要的参数
（1）文献参数
（2）个体参数
3 确定模型；尽可能简化
4 计算
（1）给药间隔
（2）给药剂量
第二节 治疗药物监测与个体化给药
一、血药浓度与药理作用
（一）大多数药物的血药浓度可以作为反映药效的—个客观指标。
如地高辛其有效血药浓度0.8~1．7ng/ml，超过1．7ng／ml时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。
例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为300mg/kg及5～10mg/kg,相差达几十倍，但有效血药浓度都在100～150ug/ml之间。
又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在10～20ug/ml之间，随着血药浓度的升高，毒性反应增大；在血药浓度达20～30 ug/ml时出现眼球震颤；达30～40ug/ml时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。
水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓度为
50 ～100ug/ml 镇痛作用
＞250ug/ml 抗风湿作用
350～400ug/ml 抗炎作用
（二） 影响血药浓度的因素
1 生理因素(Physiological Factors)
（1）年龄(age)
（2）性别(male or female)
（3）种族(民族)；
（4）肥胖(fat)；
（5）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。
2 病理因素(Pathological Factors)
肝功能损害(hepatic injury)
肾功能损害(renal injury)
心脏疾患(heart disease)
胃肠疾患(gastric disease)
3 药物因素(Drug Factors)
制剂因素(preparation factor)
药物相互作用(drug interaction)
影响的结果(The Result）
不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。
长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法。
二、治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理论
（一）TDM的定义 ：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。
（二）TDM的核心：给药方案个体化。
（三）TDM的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。
（四） TDM的两个重要组成部分：
1 临床药理学：理论基础
2 血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法， 这是治疗药物监测的前提。
常用的方法有
(1) 高效液相色谱法（ HPLC法）：
优点：
可测定大部分药品， 且干扰小，还可测定代谢物。
在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。
缺点：
(2) 荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设备即TDX快速血药浓度测定仪。
TDx的优缺点：
快速方便
微量准确
费用昂贵，使用受限
(3) 酶免疫(EMIA)法等。
其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。
总结 进行TDM的必要条件
1 血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关系）
2 有效治疗浓度范围已经确定的药物。
3 TDM实验室的建立；
4 专业人员；
三、 需进行TDM的药物
1 治疗指数低、毒性反应强的药物；
2 具有非线性动力学特性的药物；
3 药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；
4 用于防治—些慢性疾病发作的药物。
5 个体差异大，具有遗传种族差异的药物。
6 有效血药浓度随治疗目的不同的药物。
4 确定合并用药的原则；
5 医疗事故的鉴定依据。
四 、 哪些情况下需要进行TDM
1．治疗如果失败会带来严重后果时；
2．病人的肝肾功能损伤时；
3．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；
4．提供治疗上的医学法律依据。
5. 合并用药。
五、 TDM在给药方案个体化中的应用
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六、 TDM的意义
1 指导临床安全有效用药
下表列出6例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定方法是用TDX仪，6份血样同次操作。
Cmax是在给药后1小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：
表 六例患者庆大霉素血药浓度监测结果
庆大霉素有效血药浓度为11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。
第1例系停药后1天测得，故未能检出，第六例Cmax为6.5mg/L，但Cmin却高达4.8mg/L,这将会带来严重毒副反应，其原因是两次给药间隔时间太短，故立即进行调整，避免了严重不良后果。
2 临床诊断的辅助手段
在治疗过程中，有时病人症状增多，是病情加重还是药物中毒需诊断清楚，否则带来严重的效果。
病例：某癫痫病人．连续服用苯妥英钠，发作仍不能控制，出现共济失调、醉汉状步态、双手有意向性震颤、视力模糊、语言不清、牙龈增生明显等诸多症状，此时是继续服用苯妥英钠还是苯妥英钠中毒，需迅速作出决择。
经采血用TDx荧光偏振免疫分析监测．患者苯妥英钠血药浓度>40mg/L．正常治疗范围应为10～20mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。
于是停服苯妥英钠，后症状缓解，3d后测定血药浓度6.4mg/L，未再发生癫痫。这说明在用药过程中进行监测是非常必要的。
3 药物急性过量中毒的诊断
TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测，有针对性地采取救治措施，提高救治的成功率。
病例报道：某医院有一患者吞服大量安眠药．但具体药名不详，患者意识不清，听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采取救治措施，入院时即采血用HPLC法以多种安眠药为外标进行定性定量分析，速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mg／L，进行血透析，再次采取血进行HPLC监测，速可眠血浓下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢复，次日神志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。
临床给药方案设计
一 、 给药方案（dosage regiman)的定义：
为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。
临床最佳给药方案
二 、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内。
三 、设计给药方案应考虑的因素
1 药物的药效学性质；
2 药物的药动学性质；
3 患者的生理及病理因素；
4 其它：如合并用药，病人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。
四 、给药方案制定的一般步骤
1 确定期望的血药浓度
（1）查阅文献： MEC ，MTC
（2）临床观察最佳疗效值：Ceff
2 确定必要的参数
（1）文献参数
（2）个体参数
3 确定模型；尽可能简化
4 计算
（1）给药间隔
（2）给药剂量
第二节 治疗药物监测与个体化给药
一、血药浓度与药理作用
（一）大多数药物的血药浓度可以作为反映药效的—个客观指标。
如地高辛其有效血药浓度0.8~1．7ng/ml，超过1．7ng／ml时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。
例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为300mg/kg及5～10mg/kg,相差达几十倍，但有效血药浓度都在100～150ug/ml之间。
又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在10～20ug/ml之间，随着血药浓度的升高，毒性反应增大；在血药浓度达20～30 ug/ml时出现眼球震颤；达30～40ug/ml时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。
水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓度为
50 ～100ug/ml 镇痛作用
＞250ug/ml 抗风湿作用
350～400ug/ml 抗炎作用
（二） 影响血药浓度的因素
1 生理因素(Physiological Factors)
（1）年龄(age)
（2）性别(male or female)
（3）种族(民族)；
（4）肥胖(fat)；
（5）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。
2 病理因素(Pathological Factors)
肝功能损害(hepatic injury)
肾功能损害(renal injury)
心脏疾患(heart disease)
胃肠疾患(gastric disease)
3 药物因素(Drug Factors)
制剂因素(preparation factor)
药物相互作用(drug interaction)
影响的结果(The Result）
不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。
长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法。
二、治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理论
（一）TDM的定义 ：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。
（二）TDM的核心：给药方案个体化。
（三）TDM的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。
（四） TDM的两个重要组成部分：
1 临床药理学：理论基础
2 血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法， 这是治疗药物监测的前提。
常用的方法有
(1) 高效液相色谱法（ HPLC法）：
优点：
可测定大部分药品， 且干扰小，还可测定代谢物。
在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。
缺点：
(2) 荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设备即TDX快速血药浓度测定仪。
TDx的优缺点：
快速方便
微量准确
费用昂贵，使用受限
(3) 酶免疫(EMIA)法等。
其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。
总结 进行TDM的必要条件
1 血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关系）
2 有效治疗浓度范围已经确定的药物。
3 TDM实验室的建立；
4 专业人员；
三、 需进行TDM的药物
1 治疗指数低、毒性反应强的药物；
2 具有非线性动力学特性的药物；
3 药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；
4 用于防治—些慢性疾病发作的药物。
5 个体差异大，具有遗传种族差异的药物。
6 有效血药浓度随治疗目的不同的药物。
4 确定合并用药的原则；
5 医疗事故的鉴定依据。
四 、 哪些情况下需要进行TDM
1．治疗如果失败会带来严重后果时；
2．病人的肝肾功能损伤时；
3．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；
4．提供治疗上的医学法律依据。
5. 合并用药。
五、 TDM在给药方案个体化中的应用
Page 291 1~9
六、 TDM的意义
1 指导临床安全有效用药
下表列出6例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定方法是用TDX仪，6份血样同次操作。
Cmax是在给药后1小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：
表 六例患者庆大霉素血药浓度监测结果
庆大霉素有效血药浓度为11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。
第1例系停药后1天测得，故未能检出，第六例Cmax为6.5mg/L，但Cmin却高达4.8mg/L,这将会带来严重毒副反应，其原因是两次给药间隔时间太短，故立即进行调整，避免了严重不良后果。
2 临床诊断的辅助手段
在治疗过程中，有时病人症状增多，是病情加重还是药物中毒需诊断清楚，否则带来严重的效果。
病例：某癫痫病人．连续服用苯妥英钠，发作仍不能控制，出现共济失调、醉汉状步态、双手有意向性震颤、视力模糊、语言不清、牙龈增生明显等诸多症状，此时是继续服用苯妥英钠还是苯妥英钠中毒，需迅速作出决择。
经采血用TDx荧光偏振免疫分析监测．患者苯妥英钠血药浓度>40mg/L．正常治疗范围应为10～20mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。
于是停服苯妥英钠，后症状缓解，3d后测定血药浓度6.4mg/L，未再发生癫痫。这说明在用药过程中进行监测是非常必要的。
3 药物急性过量中毒的诊断
TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测，有针对性地采取救治措施，提高救治的成功率。
病例报道：某医院有一患者吞服大量安眠药．但具体药名不详，患者意识不清，听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采取救治措施，入院时即采血用HPLC法以多种安眠药为外标进行定性定量分析，速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mg／L，进行血透析，再次采取血进行HPLC监测，速可眠血浓下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢复，次日神志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。
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