杰克说药丨蛋白酶抑制剂（1）：治疗高血压的ACE抑制剂

Question

如题所述

Answer 1

在生化世界中，蛋白酶如600种精密的“生物剪刀”，在细胞内的多种功能中扮演着关键角色。其中，蛋白酶抑制剂，特别是3CL酶抑制剂，如辉瑞的nirmatrelvir和盐野义制药的ensitrelvir，在新冠治疗中备受瞩目。然而，本文将焦点转向另一种重要的药物类别——血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，它们在调节血压中发挥着决定性作用，通过阻断血管紧张素Ⅰ向Ⅱ的转化，从而影响血压的动态平衡。

1967年，John Vane的发现改变了历史，他揭示了巴西毒蛇蛇毒的神奇力量，它能够抑制ACE，这促使了首个ACE抑制剂——施贵宝研究所的泰普罗肽（SQ 20,881）的诞生。David Cushman和Miguel A. Ondetti的深入研究带来了关键性的突破，他们从泰普罗肽的琥珀酰-1-脯氨酸（2）入手，通过优化结构，提升活性。例如，硫醇3的引入提升了活性1.6倍，而4号分子（D-(R)-2-甲基琥珀酰-1-脯氨酸）的甲基化更是将IC50降至22 nM，开启了小分子药物占据ACE活性位点的新篇章，这便是卡托普利（5）的诞生，1978年的批准标志着口服ACE抑制剂时代的开始。

卡托普利的独特之处在于它通过与锌原子的螯合，而非完全占据酶位点，从而抑制ACE。这一策略开启了“me-too”药物和结构导向药物设计（SBDD）的新纪元。然而，早期的巯基相关副作用并未停止研究的脚步，默沙东和百时美施贵宝的改进如依那普利（8），通过酯化改善了生物利用度，消除了副作用，1985年上市。随后，赖诺普利（9）等更多ACE抑制剂相继涌现，展示了药物研发的不断进步。

从依那普利拉到福辛普利拉（尽管亲脂性较差）、亚磷酸福辛普利（口服吸收优良）以及喹那普利和贝那普利，ACE抑制剂家族的多样化显示了结构药物设计的精细与创新。这些药物各有17种不同的变体，主要区别在于它们与ACE活性中心的锌和S2'口袋的结合方式。尽管有干咳等常见副作用，偶尔与缓激肽水解有关，但ACE抑制剂的临床效益巨大，每年治疗高血压的收益超过600亿美元，其研究价值和临床应用的重要性不容忽视。

深入探索这些科学进展，我们见证了从天然底物到药物的转化，以及药物研发如何影响人类健康的历程。引用文献丰富，它们揭示了这一领域的深度和广度，为我们提供了关于ACE抑制剂历史和未来发展的珍贵视角。