近年来宫颈癌的病因学研究取得了一系列突破性进展：20世纪80年代初德国病毒学家Harald Zur Hausen首次提出人乳头瘤病毒（HPV）感染与子宫颈癌密切相关的假设[1]，随后证实HPV感染是宫颈癌发生的主要原因[2]。1995年，IRAC专题讨论会上确定了HPV感染是子宫颈癌发生的
必要条件，99.7％的宫颈癌病变组织中都可以检测到HPV[3]，其相对危险度高达250，归因危险百分比（ARP）超过98%；未感染HPV者几乎不会发生宫颈癌（阴性预测值＞99%）。新近发表的一项对基线不同HPV状态妇女的6年随访研究显示：基线和六年随访状态HPV均阳性的妇女发生宫颈癌前病变的危险性比未感染HPV的妇女高167倍；基线HPV感染的妇女比未感染HPV的妇女发生癌前病变的风险增加了52倍[4]，这一结果充分证实了Hausen的假设，印证了HPV是宫颈癌发生的必要病因。宫颈癌发生必要病因的揭示促使Hausen成为2008年诺贝尔医学奖的得主之一，推动了通过HPV检测来筛查宫颈癌这一革命性的创新，更促成了可预防HPV感染的
宫颈癌疫苗的问世，翻开了宫颈癌防治的崭新篇章。
1 我国宫颈癌中高危型HPV的主要型别构成近几年，各学者积极探讨我国子宫颈癌患者中的优势HPV型别，由于实验方法的多样性、地区民族的差异性和样本来源的复杂性等原因，研究结果各异：部分学者认为16、58、52或33型在亚洲人群中非常重要[5，6]，也有研究认为HPV-16、18才是宫颈癌中最主要的HPV型别[7，8]。
2007年一项针对我国妇女人群HPV型别分布的Meta分析结果表明，在ICC中以HPV16、18、58、52和31最常见（HPV-16/18联合感染率为69.6%），在细胞学异常（HSIL/LSIL）和正常妇女中，以HPV-16、58、52、18最为常见[9]。但meta分析的准确性依赖于其纳入的原始研究，由于难以对多项研究的实验室检测进行统一质控，该结果仍存在一定的局限性。2007年
中国医学科学院在我国7个子宫颈癌发病率不同地区的19家医院开展了一项全国多中心研究，中心实验室采用高度敏感的SPF10 LiPA技术对宫颈癌组织中的HPV型别进行检测，最终确定了中国大陆地区的HPV型别分布。
该研究确定
鳞癌组织中以HPV-16、1 8 、3 1 、5 2 、5 8 最常见，
分别占76.7%、7.8%、3.2%、2.2%和2.2%；在宫颈高度病变中（CIN 2/3），以HPV-16、58、31、52、18最常见，分别占68.7%、12.5%、7.4%、6.5%和3.3%[10]。
2 子宫颈癌疫苗研发和全球应用现况目前世界上已研制成功两种HPV预防性疫苗：针对HPV-16/18型的
二价疫苗——Cervar ix和针对HPV-6/11/16/18型的
四价疫苗——Gardasil。由上述HPV型别分布推测，包含HPV-16、18型的有效
HPV疫苗可预防中国84.5%的宫颈癌和72%的高度宫颈癌癌前病变。
近期有学者汇总了两种疫苗的多项临床试验，结果显示：对尚未感染HPV的妇女而言，两种疫苗在预防子宫颈癌癌前病变和子宫颈癌方面均显示出长期高度的有效性（＞95%），四价疫苗对相关HPV引起的生殖器病变也有很好的预防效果（100%），对于已经感染目标类型的HPV的妇女，疫苗即可显著减少异常细胞学的发生率[11，12]。两种疫苗在所有年龄组均显示出高血清阳转率（100%），5年后均有比自然感染抗体滴度高8倍以上的中和抗体滴度，以AS04为佐剂的二价疫苗产生的抗HPV-16/18抗体反应比以铝盐为佐剂的四价疫苗更高一些，另外两种疫苗的桥联免疫原性研究结果都显示了青春期早期女性比大年龄女性（＞16岁）的免疫原性更高。Agorastos汇总了两种疫苗全球临床试验的所有安全性数据（n＞60000），分析结果显示两种疫苗注射部位均可能出现轻度和一过性的局部反应（红斑、疼痛或肿胀），疫苗组的发生率要比各自的对照组高，但目前尚无接种HPV疫苗后出现相关死亡病例的报告[13]。虽然目前尚未观察到孕妇不慎接种任何一种HPV疫苗后出现严重后果，并已证实四价HPV疫苗可在哺乳期女性中接种，但鉴于数据的局限性，目前仍不推荐在妊娠女性、HIV阳性儿童和患有其他急性疾病的人群中接种HPV疫苗。此外，由于监测到年轻女性接种后晕厥和静脉血栓事件发生率稍高，建议青春期女性在接种疫苗后观察15分钟。
两种疫苗的高度有效性令人振奋，并且分别已在全球80～100个国家上市，部分国家根据免疫学桥接试验结果，已批准疫苗用于青春期女孩、年轻女性（9～26岁）和青春期男孩（9～15岁），甚至可用于中年女性（45岁以下），并有近30个国家的公共财政将对HPV疫苗进行支持，推广全民接种。此外，疫苗上市后的安全监测数据也显示：两种疫苗共接种约4000万支，出现的局部轻微不良反应或全身症状与其他疫苗相比是可以接受的，并未出现与疫苗直接相关的死亡病例。因此，
世界卫生组织（WHO）、
疾病控制中心（CDC）、欧洲医学机构（EMEA）等6个国家多个部门均认为HPV疫苗是安全有效的，应积极促进其在全球发达或
发展中国家进行接种[13]。
3 疫苗在中国应用的挑战和机遇目前，疫苗在我国
港澳台地区已获批使用；同时，鉴于HPV疫苗全球使用表现出的高度有效性和安全性，中国大陆正在积极开展三期临床试验，以便早日获得FDA批准使其尽早上市。值得注意的是，在应用HPV疫苗的过程中zhengfu部门应避免重蹈
乙肝疫苗的覆辙，使我国妇女尽早享用人类这一伟大成果。
与子宫颈癌相似，中国也是全球乙肝负担最重的国家之一，乙肝疫苗从最初引入中国到全民推广免费接种历时漫长。1992年，
乙型肝炎病毒（HBV）疫苗最初纳入国家计划免疫管理时，因疫苗供应渠道有限，人民认知不足，疫苗昂贵且完全由人民承担费用等原因造成接种覆盖面不高，1999年调查显示12月龄以下学龄儿童的接种率仅为70.7%[14]；随着中国乙肝负担的逐年加重和全球HBV疫苗免疫效果的逐步体现，我国zhengfu通过健康教育项目提高了大众对HBV感染和预防性免疫接种重要性的认识，在全球疫苗和免疫接种联盟等非zhengfu组织的进一步帮助指导下，2005年国家承担HBV疫苗全部费用，将其纳入免疫扩大规划中，为我国战胜乙肝迈出了关键的一步。然而我们也应注意到二者的差异，虽然我国“慢性乙型肝炎防治指南”已推荐将HBV疫苗作为降低农村
肝癌严重疾病负担的最重要措施，但在婴儿中推荐接种乙肝疫苗主要原因是其感染大多数发生在儿童时期，国家推广乙肝疫苗是基于对抗HBV感染而非直接用于预防肝癌；HPV疫苗作为全球第一个对抗
癌症的疫苗，如何界定其适宜的目标人群以及如何将其纳入我国现行的免疫计划项目和癌症控制项目都面临严峻的挑战，同时它也会为正在研发的其他疫苗[如人免疫缺陷病毒（HIV）疫苗]未来的应用计划提供范例。
具体来讲，HPV疫苗在中国的应用过程中需要面临以下几项挑战。
3.1 目标人群研究表明在未感染HPV的女孩中接种HPV疫苗获得收益最高，而性行为是HPV感染的直接危险因素，因此未发生性行为的少女成为HPV疫苗接种的首选目标人群。就全球范围来讲，9～13岁女孩将是适宜的目标人群[15]。目前正在开展的一项关于中国妇女初始性行为年龄调研的初步
数据分析表明，我国年轻女性初始性行为一般发生在18岁[16]。因此我国的推荐接种年龄会比国际推荐年龄稍晚，在13～15岁。中国作为一个文明古国，有着相对保守的文化传统，在我国年轻女孩中应用接种这样一种可预防由性传播感染导致的癌症和生殖器疾病的疫苗可能是个敏感话题，尤其是对于疾病负担相对比较重的农村地区而言。相对保守的思想和欠缺的医疗卫生体系使很多农村妇女由早期癌前病变发展为晚期病变而并不知情，免疫接种有望成为平衡城乡卫生资源的有效手段。对于该年龄段初中、高中的校内少女，可依托于性与生殖健康部门，该部门在学校健教方面和传递交流敏感信息方面经验丰富，有助于基于学校的HPV免疫项目的开展，同时也应建立以社区服务站和乡村卫生所为基础的针对校外少女的疫苗应用策略。
3.2 宣传教育一项以人群为基础的研究对我国14～59岁妇女对HPV疫苗的认知做了调查（N＝6024），仅15%的妇女听说过HPV，约50%的妇女认为HPV和子宫颈癌有关，80%以上的妇女自己愿意接种并且支持女儿接种HPV疫苗。另有研究显示：67%的妇女并不认为她们有感染HPV的风险；65%的人认为接种疫苗与否不会影响她们将来是否患子宫颈癌；55%的妇女担心疫苗的质量和安全性，36%不完全了解HPV感染的不良影响；98%的妇女更希望通过医护人员了解疫苗相关信息[18]。
这些研究结果表明：通过近年来媒体等宣传，我国妇女对HPV疫苗有了初步的了解，但仍需进一步加强；妇女更倾向于信任从医护途径得到的信息。因此，制定一个有关HPV、子宫颈癌以及其它HPV相关癌症和疾病的总体公共教育及交流项目十分有益。医疗卫生系统可走进学校，通过健康宣传讲座、宣传栏等方式向在校学生传播HPV相关信息和疫苗的效应与局限性；国家也应宏观调控科学界、免疫接种、癌症控制和性与生殖健康等部门多方合作，从社会角度来提供HPV疫苗的补充信息，协调彼此的任务与责任，平衡不同利益相关者的期望及关注点的表达。
3.3 价格和支付体系近期开展的调查显示[17，18]：我国79%的妇女希望zhengfu能够全部或部分承担疫苗费用，约70%的人最高愿意支付8美元，而目前在发达国家zhengfu采购3针疫苗约为300美元。虽然在发达国家和发展中国家之间存在市场价差，并且目前尚未确定HPV疫苗在发展中国家的价格，我们可以推测：若疫苗定价过高，价格将成为其在中国大范围应用的最大障碍。目前认为，国际上采用梯度价格（TierPrice）是加快疫苗可及性的一项有力措施：对于全球疫苗和免疫接种联盟（GAVI）适宜国家，可对其按成本价格提供疫苗；对中等收入国家，可进行梯度定价降低疫苗价格，或者通过提高产品生产效率或产品本土化等措施使疫苗降价。因中国的特殊国情，目前较可行的方案是采用我国计免方案中自费疫苗（如流感疫苗）的管理方式，先通过疾病控制中心、计划免疫等部门对HPV疫苗进行统一规范管理，在保障疫苗安全供应的前提下，通过市场销售使部分人优先获得HPV疫苗，随着HPV疫苗的普及和应用，最后将其纳入全国免疫接种项目中，尽可能地缩短产品正式注册引入与人民获得健康保健的时间差。另外，在全球梯度定价的基础上，我国可尝试形成zhengfu、医疗保险和个人三方费用分摊机制，对不同收入的人群采用不同比例的医疗补助方案。例如，对少数民族等偏远地区实行政策扶持，国家承担HPV疫苗全部费用；对高危重点保护人群实行高额费用补贴甚至费用全免方案；对高中低收入阶层形成由低到高国家财政梯度比例补贴支付体系，逐步使HPV疫苗成为一个普通百姓可以承受的健康产品，使人民尽早获益。
3.4 卫生经济学评价国外已完成的多项疫苗卫生经济学模型数据显示：接种疫苗的女孩年龄越大，疫苗的成本-效果比越低；免疫效能维持时间越长，青少年接种覆盖面越广，其成本-效果比越好；若疫苗可维持的免疫效能低于10年，从成本效果角度考虑，筛查将优于疫苗补种[19]。鉴于医疗选择的多样性和HPV疫苗的过高成本，中国也应建立适合我国国情的卫生经济学预测模型，为我国全面应用HPV疫苗提供基本的流行病学数据，以确定HPV疫苗的卫生保健需求、直接/间接成本、潜在的短期（对早期病变和筛查的影响）和长期效果（对癌症和妇女及家庭生产力的影响）以及间接收益，进一步指导国家财政支出和项目计划的制定。
3.5 疫苗和筛查最佳结合方案2005年，我国开展的以人群为基础的人乳头瘤病毒感染和子宫颈癌的多中心流行病学调查发现，15～54岁中国女性致癌型HPV的平均感染率高达15.0%[20]。据此推算，我国很大一部分已婚妇女已经感染了HPV，若对这部分人群进行接种将收效甚微。所以在今后大约20～30年内，筛查仍是成年妇女子宫颈癌预防的主要手段。
年轻女孩接种HPV疫苗预防新发感染，年长妇女参加宫颈疾病筛查早诊早治，结合一级预防（疫苗接种）和二级预防（疾病筛查）对子宫颈癌进行防治，这一方案有望成为我国宫颈癌防治的最佳模式。中国也将率先选取部分地区开展疫苗接种和疾病筛查（分子诊断技术）联合应用的示范项目，其结果将为我国日后宫颈癌综合防治体系的建设树立典范。此外，考虑到我国各地区在子宫颈癌发病率、卫生可及性和经济水平等方面的差异，分别适合农村和城市地区的子宫颈癌疫苗和筛查的最佳组合方案的探索还有赖于今后对不同组合方案进行相应的卫生经济学评价研究。
3.6 疾病监测尽管有效监控和评价体系的建立属于疫苗应用后期活动，但在应用初期考虑如何对其评价是非常重要的，监测分为过程监测和结果监测。过程指标需要通过常规国家免疫接种项目监测体系来测量（包括不良事件的报告）；结果指标是指疫苗对子宫颈癌的预防效果，一般可通过疫苗对生殖器疣（指四价疫苗）或宫颈异常（癌前病变）的预防对其进行早期评价。此外，我国亟需建立一个覆盖全国的肿瘤登记系统，通过肿瘤登记点全面获得我国各地区的子宫颈癌发病率和死亡率资料，全面监测、评估疫苗的效果和我国的子宫颈癌负担。
从历史上看，新疫苗往往需要15～20年才能被发展中国家接受并广泛应用，HPV疫苗是人类战胜癌症历程中迈出的最精彩的一步，社会各界共同努力促进其尽早在中国应用是我国控制子宫颈癌的关键举措。HPV疫苗在中国上市后，如何缩短产品上市和人民获得医疗保健的时间差，如何平衡和结合一级预防（疫苗接种）、二级预防（癌前病变的筛查及早诊早治：细胞学、VIA或HPV检测技术）、癌症治疗、姑息治疗、癌症监测等防治措施，均需要国家决策部门的指导和免疫接种、癌症控制及性与生殖健康等部门的通力协作。希望通过社会各界的共同努力，使子宫颈癌成为人类战胜的第一个恶性肿瘤。