1957年7月，中共安顺地委决定创建安顺第二高级中学，同年9月，学校正式成立，直属安顺行署管理，开始了它的教育历程。
1958年，学校成立了中共安顺二中支部委员会，刘志富担任书记，团总支也在此时成立。随着安顺县升格为市，学校转由安顺市直接管理。
1959年至1962年间，学校经历了多位校长和党支部书记的更替，首届初中和高中班相继毕业，同时也进行“五年一贯制”教育改革的尝试。然而，1966年因文化大革命，改革被迫中断。
1969年后，学制有所调整，初中改为两年制，高中同样改为两年。1972年，初中恢复为三年制。1978年，学校短暂地归属安顺市管理，但不久后再次划归地区直属管理。
1979年，学校更名为“安顺地区第二中学”，并在1980年被确立为首批省级重点中学。1992年，初中招生停止，1994年，学校更名为“安顺地区第二高级中学”，并继续发展。
2001年撤地设市后，学校正式成为“安顺市第二高级中学”，并被评为贵州省首批示范性高中（二类）。2003年，学校中层机构调整，如刘欣弘任教务科长，田松涛任科教科长等。2004年，学校进一步引入新的管理层，如张世冰担任科教科长等，并启动了新校区的建设计划。
2006年，学校领导班子进行了新的调整，柏平任副校长，孙虎辉任副校长等，同时，学校的发展和建设工作也在稳步进行。
学校始建于1957年，属首批省级重点中学、省级首批示范性高中。学校坚持从严治校、创新治教、务实治学，创建办学特色，基本形成了以课堂教学为主，奥赛辅导、创新教育和心理健康、校园文化教育为双翼，辅以丰富多彩的社团活动的教育教学模式。