乌鲁木齐铁路局主要管辖区域位于新疆维吾尔自治区，气候类型为温带大陆性，特点为冬季寒冷漫长，夏季炎热短暂，春秋季气候多变。境内存在极端气温，如全国第二寒极富蕴县可可托海（-51.5℃）和最炎热的吐鲁番（47.7℃），南北疆温差巨大。沿线自然环境严酷，有“安西风库”、“三十里风口”和“百里风区”等艰苦工作环境。兰新铁路大部分经过冲积平原和戈壁，地势相对平坦，部分路段需穿越盐渍土、石膏土等不良地质，如达坂城附近的沼泽地带。
经济方面，新疆作为能源大省，煤炭、石油、天然气资源丰富，是中国日照最多的地区之一，太阳能、地热、风能等可再生能源充足。野生动植物种类繁多，如罗布麻、橡胶草、阿魏等具有经济和药用价值的植物超过1000种。新疆矿产资源在全国位居前列，包括天然气、铍、钠硝石等10种，且自然和人文旅游资源丰富，如古丝绸之路遗迹、乔格里峰、艾丁湖、塔克拉玛干沙漠等，均是重要的旅游目的地。
乌鲁木齐铁路局在国家路网中扮演边远角色，作为第二亚欧大陆桥的重要一环，连接着亚欧两大洲的经贸和文化交流，为中国西部大开发提供了重要通道。这一地理位置赋予了新疆铁路巨大的发展潜力和前景。
乌鲁木齐铁路局地处西北边陲的多民族地区。属全国铁路网末端边缘。管辖兰新、南疆2条干线。兰新线东于军垦—疏勒河间914公里加497米处与兰州局分界，西至阿拉山口—哈萨克斯坦的德鲁日巴间的2362公里加248米处与哈萨克斯坦分界；南疆线喀什站为中国铁路网最西端车站，边境口岸站阿拉山口站与哈萨克斯坦口岸站德鲁日巴站相距12.15公里。