明太祖朱元璋以应天为都城,改称南京。1356年，朱元璋攻占集庆，改为应天府。1368年建立明朝，以南京为京师，南京成为中国的政治、经济、文化中心。
元至正十六年（1356年），朱元璋亲率水陆大军攻克集庆路，改集庆路为应天府，并置江南行中书省，置天兴建康翼元帅府，作为根据地。至正二十四年（1364年）正月，朱元璋即吴王位，从1366年起，改筑应天府城，开始了长达21年的浩大的筑城工程。这就是至今尚大部分留存的闻名世界的明南京都城。至正二十七年（1367年），朱元璋称帝（明太祖）。 定国号为明，建都应天。同年八月，改应天为南京，这是金陵称为南京的开始。应天辖上元、江 宁、句容、溧水、溧阳五县。1376年于六合浦子口新置江浦县，亦隶应天府。1390年，又以扬州府之六合县改属应天府。