西班牙人于1509年左右到达美洲，占据了加勒比海的一些岛屿。
1519年西班牙在古巴岛的哈瓦那修筑了坚固的城市，控制了墨西哥湾和加勒比海海域。
1521年西班牙人科尔特斯带兵征服了中美洲的阿兹特克人，新西班牙因此成立。同年科尔特斯当上了新西班牙总督。
1533年西班牙在南美击败了印加帝国，开始北上。
1550年以前西班牙占据了整个墨西哥。 之后开始继续北上探索北美洲大陆腹地。
西班牙人探索北美洲的目标很奇特：传说中，佛罗里达有长生不老的泉水，南卡罗来纳有一座钻石山，德克萨斯有格兰奎维拉王国，亚利桑那有七座充满财富的城市。西班牙人就是为了去寻找这些传说中的事物而北上探险的。
他们的动机被总结为3G：金子、上帝、光荣（GOLD GOD GLORY）。 1559年，西班牙人从古巴出发，在密西西比河三角洲附近建立了据点彭萨科拉。
1565年在佛罗里达半岛的北部建立了圣奥古斯汀城。自此西班牙开始统治佛罗里达地区，并且继续深入佐治亚和南卡罗来纳。
1566年西班牙人的先驱已经向北抵达切萨匹克海湾。
总的来说，西班牙在东线建立了很多城市、矿场和要塞，为的是牢牢控制住墨西哥湾海域，以对付后继而来的英国和法国人。 在17世纪初之前，西班牙人已经深入新墨西哥和亚利桑那。在中线，西班牙人对印第安人采取守势，以防守为主。因此印第安人数次发生暴动。
1598年，在新墨西哥建立圣朱安城。
1610年，在大陆深处建立了据点圣塔菲。
1680年，印第安人发生大规模暴动，袭击了北进的西班牙人。
1693年，圣塔菲被改造成要塞。
1700年，在亚利桑那建立圣夏维尔城。
1716年，在德克萨斯建立纳卡多奇斯城。
1718年，在德克萨斯建立圣安东尼奥城。
1750年，印第安人再次大规模起义。
1752年，修筑杜巴克要塞。
1762年，西班牙占领路易斯安那的广大地区。
1776年，修建杜斯康要塞。 比起中线，西线的推进就要迅速、积极得多。因为当时占领了阿拉斯加的俄国人沿着美洲大陆的西海岸南下，西班牙为了对抗俄国，于是加紧了西线的开发速度。
1769年，建立圣迭戈城。
1770年，建立蒙特利城。
1776年，建立圣佛朗西斯科城。
1782年，建立圣塔芭芭拉城。
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