1825年，成立学海堂书院。
1867年，成立菊坡精舍。
1870年，成立应元书院。
1897年，学海堂书院最后一次招生。
1898年，应元书院与菊坡精舍合并，建立存古学堂。
1903年，学海堂书院，菊坡精舍与应元书院相继停办。应元书院由两广学务处改为广东先贤祠。
1930年，在学海堂书院，菊坡精舍与应元书院的基础上创办了广州市第二中学。
1930年，广州市立二中正式成立。学制实行三·三制，即初中三年、高中三年。初建时，租用西关逢源正街礼拜堂及民房为临时校舍。
1932年5月，迁入蓬莱路新校址，也就是现在广州市一中的校址。
1934年，增办高级中学，招收男女新生各一个班。
1936年，所有男生拨归广州市一中，广州市一中与广州市三中合并为广州市第一中学男校，而广州市一中的女生全数拨入广州市二中，成为女校。
1938年，广州市一中的高中与广州市二中的高中合并为市高中。广州市第二中学停办。
1947年，广州二中复办。
1949年11月，广州解放，军代表赖奕辉接管广州二中。
1951年3月，广州市二中改名为广州市第二中学。
1956年，被广州市人民政府评定为广州市重点中学。
1967年1月，群众组织夺权，学校工作全面瘫痪。
1968年12月，广州市人民造纸厂工人宣传进驻。开始招生开课。
1969年，在花县狮岭振兴白水寨荒山坡上建立农村分校，亦称五七分校。
1974年，分校迁至广州市郊竹料公社陈洞大队陈洞水库旁。
1978年8月，陈洞分校撤消。
1994年，被评为广东省省一级学校。
2001年，创办了一所全日制、非寄宿的民办初级中学广州市越秀区二中应元学校。
2005年9月，启用科学城校区，成为广州市第二中学高中部。
2007年，通过广东省国家级示范性普通高中验收。
2007年9月，应元路老校区成为完全的初中部。
2008年，启动广州市二中苏元学校，是二中应元学校的分校区，成为首批广东省国家级示范性普通高中。
2009年，被评为“广东省红领巾示范校”创建活动先进单位。
2010年，被评为第一批广东省青少年科学教育特色学校。
