创新突破：巨噬细胞工程改造，重塑癌症治疗新蓝图
意大利圣拉斐尔科学研究所的一项革命性研究揭示了通过改造肝巨噬细胞（KCs和TAMs）的潜力，以利用LV载体（脂质体病毒）传输IFNα，对CRC（结肠癌）和PDAC（胰腺癌）的肝转移实现有效治疗。这项研究的亮点在于，IFNα被证实不仅在免疫激活中扮演关键角色，还通过增强MHC II抗原呈递和减少CD8+ T细胞耗竭，显著提升抗肿瘤疗效。
LV技术巧妙地利用Mrc1基因启动子驱动，创造出如Mrc1.GFP LV这样的载体，精准调控巨噬细胞基因表达。通过miRNA的精细调节，确保GFP在非目标细胞中的表达几乎为零。在实验中，GFP在肝转移小鼠的KCs（肝库普弗细胞）、LSEC（肝星状细胞）和脾脏的Mrc1阳性巨噬细胞中高度富集，特别是F4/80阳性的KC，证实了改造巨噬细胞作为治疗分子递送载体的可行性。
更为引人注目的是，改造后的肝巨噬细胞能够持续产生IFNα。LV注入IFNα后，体内的IFNα水平显著上升，为治疗肝转移提供了全新的策略。IFNα-LV疗法显示出令人鼓舞的效果，它不仅减少循环中的B细胞和嗜酸性粒细胞，还表现出良好的耐受性。IFNα的表达导致血浆IFNα水平稳定，且对肝脏无毒副作用。通过LV改造，巨噬细胞的治疗作用在剂量依赖下有效抑制肿瘤生长，促进T细胞的活化，并使得IFNα信号在转移区域占据主导地位，激活APC（抗原呈递细胞）并增强MHC II抗原呈递，尤其在应对小鼠模型中表现出明显效果。
耐药小鼠中，IFNα相关的免疫抑制被打破，与IL-10信号的减弱相关。研究发现，IFNα在TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）中的表达上调，专业APC在应答队列中显著增多，而IL-10相关基因在抵抗性APC中上调。IFNα通过增强抗原呈递，促使APC向免疫刺激表型转化，从而对抗肿瘤作用发挥关键作用。
转移区域内的TAM特征显著，而KC信号则在这些区域增强，IFNα治疗与T细胞活化直接相关。Eomes标记的CD4+ T细胞的浸润在一定程度上抵消了这种作用，然而，工程化的巨噬细胞释放的IFNα通过重塑T细胞浸润，促进了免疫疗法的应答，防止了T细胞耗竭。
在人肝CRC转移中，IFNα信号与Tr1基因表达增加关联，Eomes CD4+ T细胞与IFNα信号和抗原呈递密切相关。IFNα高组中的LAG3+ CD4+ T细胞浸润增多，而Tr1样细胞和CTLA-4表达可能抑制免疫激活，这为治疗策略提供了新的思考点。
工程化肝巨噬细胞释放的IFNα与IL-10信号传导相关，通过阻断IL-10，可以减少IFNα诱导的Eomes CD4+ T细胞。IFNα与a-CTLA-4的联合治疗在CRC肝转移小鼠模型中展现了显著的协同作用，甚至实现了完全清除（CR），暗示了抑制调节性T细胞可能增强抗肿瘤效应。
由Mario Squadrito博士领导的研究团队，其专注于肿瘤相关巨噬细胞领域的基因重组和免疫激活策略，已开发出极具临床应用潜力的治疗策略。这一突破性研究将为肝转移癌症的治疗带来新的曙光，期待在未来的研究中得到更广泛的临床应用。
引用：Cancer Cell (2023) doi:10.1016/j.ccell.2023.09.014
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