新药研发的革命性突破：PROTAC技术详解
药物研发的传统手段往往依赖小分子抑制蛋白功能，然而，一种名为PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）的创新技术，自2001年提出以来，以其独特的蛋白降解策略颠覆了这一领域。PROTAC的核心原理是通过E3连接酶系统，设计出两端分别连接靶蛋白和E3酶的分子，实现对靶蛋白的高效降解，尤其是在面对“不可成药”靶点时，展现出前所未有的优势。
PROTAC分子设计巧妙，两端分别与靶蛋白和E3酶结合，形成泛素蛋白酶体系统中的三元复合物（POI-PROTAC-E3）。其独特之处在于，它无需占据活性位点，且能反复作用，即便在无活性位点蛋白上也能展现出效能。比如，KRAS-G12C这一“顽固”靶点，已经被成功降解，显示了PROTAC技术的潜力。
与传统抑制剂相比，PROTAC技术带来了显著的提升。Foretinib这类药物，经过PROTAC化后，对特定蛋白的降解选择性显著增强，可能提供更高的治疗活性和安全性。临床试验中，至少有15款蛋白降解剂已进入这一前沿领域，预示着PROTAC在攻克RAS突变和更多目标靶点上的广阔前景。
例如，C4 Therapeutics的CFT8919表现出对多种EGFR耐药突变的强大降解活性，同时保持良好的安全性。BTK-C481S耐药突变的BTK降解剂也证明了PROTAC在抗耐药性方面的突破性作用。而C4 Therapeutics的CFT8919虽具体结构未公开，但其设计原理中体现出的专利技术，为后续研发提供了关键启示。
在技术层面，PROTAC设计的关键在于选择合适的POI（活性抑制剂）、E3酶（如CRBN和VHL）以及灵活的Linker。通过优化连接位点和长度，科学家们如Ciulli课题组的正协同效应研究，进一步提升了PROTAC的选择性和降解效率。
众多公司和研究机构纷纷投身于PROTAC的研发，如Arvinas、辉瑞、诺华等巨头，以及国内的海思科、凌科药业等。他们在肿瘤治疗、神经系统疾病和自身免疫疾病等领域展开临床试验，如海思科的BTK-PROTAC HSK29116已进入临床阶段，显示出巨大的市场潜力。
然而，尽管PROTAC技术前景广阔，但生物利用度等问题依然需要解决。随着科学家们的不断探索和优化，PROTAC有望成为新一代药物研发的明星，为医疗领域带来革命性的突破。