（1）血象。持续淋巴细胞增多。白细胞>10*0^9/L，淋巴细胞占50%以上，绝对值≥5*10^9/L（持续4周以上）。大多数患者白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相同，胞质少，胞核染色质呈凝块状；少数患者淋巴细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）；偶可见原始淋巴细胞。多数患者外周血涂片中可见破损细胞（涂抹细胞或“篮细胞”），该种细胞增多是慢性淋巴细胞白血病血象特征。可见少数幼稚淋巴细胞，常小于2%，幼稚淋巴细胞增多与疾病进展、p53基因异常和12号染色体三体相关。中性粒细胞比值降低。随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。
（2）骨髓象。有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检白血病细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节/间质混合型，后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。
（3）免疫学检查。淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者，其轻链只有κ或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，SmIg弱阳性（IgM或IgM和IgD），CD5、CD19、CD23、CD43、CD79α阳性，CD11c、CD20、CD22弱阳性，FMC7、CD79β阴性或弱阳性，CD10、cyclinD1阴性。患者中60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现自身免疫性溶血性贫血。
（4）染色体。常规显带1/3～1/2的患者有克隆性核型异常。由于慢性淋巴细胞白血病细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交（FISH）技术能明显提高异常检出率，80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为单纯13q－50%和正常核型；预后较差的染色体核型包括12号染色体三体（20%）、11q－（20%）和17p－（10%）；已检出的染色体异常还有6q－（5%）和14q＋（10%）。
（5）基因突变。50%～60%的慢性淋巴细胞白血病发生免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无IgVH突变者预后较差，此类慢性淋巴细胞白血病起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。IgVH基因突变与CD38、ZAP70表达呈负相关。约10%的慢性淋巴细胞白血病存在p53缺失。